يتسبب مثبط توبويزوميراز I (TOP1) irinotecan في موت الخلايا عن طريق محاصرة TOP1 على الحمض النووي ، مما يؤدي إلى تكسير الحمض النووي المرتبط بالبروتين السام للخلايا (PDBs). على الرغم من تطبيقه على نطاق واسع في مجموعة متنوعة من الأورام الصلبة ، إلا أن آليات مقاومة الخلايا السرطانية للإرينوتيكان لا تزال غير مفهومة جيدًا. هنا ، أنشأنا نماذج خلايا سرطان القولون والمستقيم (CRC) لمقاومة irinotecan وأبلغنا أن المقاومة لا ترجع إلى تقليل تنظيم الهدف الخلوي الرئيسي لـ irinote-can TOP1 أو تنظيم عامل إصلاح TOP1 PDB الرئيسي TDP1. بدلاً من ذلك ، فإن الإصلاح الأسرع لـ PDBs يكمن وراء المقاومة ، والتي ترتبط باستيل هيستون H4K16 المضطرب. العلاج اللاحق لخلايا CRC المقاومة للأرينوتيكان ، ولكن ليس الأبوي ، مع مثبطات هيستون ديسيتيلاز (HDAC) يمكن أن يتغلب بشكل فعال على المقاومة. تؤكد التحليلات المناعية لأنسجة CRC على أهمية أستلة هيستون H4K16 في اتفاقية حقوق الطفل. أخيرًا ، تُظهر الحيوانات المستنسخة المقاومة مقاومة متصالبة مع oxaliplatin ولكن ليس مع الإشعاع المؤين أو 5-fluoruracil ، مما يشير إلى أنه يمكن استخدام الأخيرين بعد فقدان استجابة irinotecan. تحدد هذه النتائج أسيتيل الكروماتين المضطرب في مقاومة irinotecan وتؤسس HDAC داخل hibitors كوسيلة علاجية محتملة للتغلب على المقاومة.
Meisenberg C، Ashour ME،…. داونز جا ، ورد SE ، إل-خميسي SF. (2016). التغيرات اللاجينية في أستلة هيستون تدعم مقاومة مثبط التوبويزوميراز I irinotecan. الدقة الأحماض النووية. 45 (3): 1159-117
أستاذ الطب الجزيئي ، ومدير البحث والابتكار والمؤسس المشارك لمعهد "هيلثي لايف سبان" ، جامعة شيفيلد ، المملكة المتحدة
شريف الخميسي هو محقق في مؤسسة ويلكوم ترست ومؤسس مشارك لـ معهد مدى الحياة الصحي بجامعة شيفيلد. يدرس معمل الخميسي كيف تحافظ الخلايا على السلامة الجينية وتأثيرها على الصحة. يستخدم المختبر نهجًا متعدد التخصصات يجمع بين علم الوراثة والكيمياء والبيولوجيا والخبرة السريرية. نحن نستخدم نماذج الفأر وسمك الزرد للحفاظ على الشيخوخة والأمراض المتعددة على المستوى الجزيئي والكائن الحي. نحن نربط فهمنا الجزيئي بتحديات الصحة العامة من خلال التفاعلات مع علماء الاجتماع.
Arabic 
English