يكسر الحمض النووي المرتبط بالبروتين في الميتوكوندريا النسخ الجيني للميتوكوندريا ويؤدي إلى تلف الحمض النووي الناجم عن الجذور

0
302
الآراء

يعد كسر خيط واحد من الحمض النووي أكثر أشكال تلف الحمض النووي شيوعًا. تتطلب معظم أطراف الحمض النووي التالفة معالجة نهائية استعدادًا للربط. يتم إبراز أهمية هذه الخطوة من خلال ارتباط العيوب في إنزيم المعالجة 3′-end tyrosyl DNA phosphodiesterase 1 (TDP1) والتنكس العصبي وعن طريق الحث السام للخلايا لفواصل الحمض النووي المرتبطة بالبروتين (PDBs) ووسيطات الحمض النووي المؤكسد أثناء العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي. على الرغم من معرفة الكثير عن إصلاح PDBs في النواة ، لا يُعرف الكثير عن هذه العملية في الميتوكوندريا. نكشف أن TDP1 يحل PDBs الميتوكوندريا (mtPDBs) ، وبالتالي تعزيز نسخ الجينات الميتوكوندريا. ينتج عن الإفراط في التعبير عن شكل سام من توبويزوميراز 1 للميتوكوندريا (TOP1mt *) ، الذي يولد mtPDBs مفرطًا ، تنظيمًا تعويضيًا يعتمد على TDP1 لنسخ الجينات الميتوكوندريا. في حالة عدم وجود TDP1 ، يؤدي عدم التوازن في نسخ الوحدات الفرعية لسلسلة نقل الإلكترون المشفرة بالميتوكوندريا والنووي (ETC) إلى سوء تجميع مجمع ETC III. يكشف التنميط عن الطاقة الحيوية أيضًا أن TDP1 يعزز الفسفرة المؤكسدة تحت كل من متطلبات الطاقة الأساسية والعالية. من المعروف أن خلل الميتوكوندريا يؤدي إلى تسرب الجذور الحرة وتلف الحمض النووي. ومع ذلك ، فإن الكشف عن المواد الوسيطة للضرر الجذري للحمض النووي لم يظهر بعد. وبالتالي ، أبلغنا عن زيادة تراكم الجذور التي تركز على الكربون في الخلايا التي تفتقر إلى TDP1 ، باستخدام التحليل الطيفي للرنين المغزلي للإلكترون. إن الإفراط في التعبير عن إنزيم فائق الأكسدة المضاد للأكسدة 1 (SOD1) يقلل من التقريب المتمركز حول الكربون ويحمي الخلايا التي تعاني من نقص TDP1 من الإجهاد التأكسدي. على العكس من ذلك ، الإفراط في التعبير عن SOD1 المتحولة المرتبطة بالتصلب الجانبي الضموريG93A يؤدي إلى حساسية ملحوظة. في حين أن الفئران Tdp1 بالضربة القاضية تتطور بشكل طبيعي ، فإن الإفراط في التعبير عن SOD1G93A يقترح الفتك الجنيني المبكر. تُظهر بياناتنا معًا أن TDP1 يحل mtPDBs ، وبالتالي ينظم نسخ الجينات الميتوكوندريا واستهلاك الأكسجين عن طريق الفسفرة التأكسدية ، وبالتالي يمنح الحماية الخلوية ضد الضرر الناجم عن أنواع الأكسجين التفاعلية.

شيانغ إس سي ، ميجر م ، كاسوف ن. ، حافظبارست م ، ماكينون بيجاي ، هايوود آر ، إل-خميسي SF. (2017). يكسر الحمض النووي المرتبط ببروتين الميتوكوندريا النسخ الجيني للميتوكوندريا ويؤدي إلى تلف الحمض النووي الناجم عن الجذور الحرة. تقدم العلم. 3 (4): e1602506.

+ المشاركات

أستاذ الطب الجزيئي ، ومدير البحث والابتكار والمؤسس المشارك لمعهد "هيلثي لايف سبان" ، جامعة شيفيلد ، المملكة المتحدة

شريف الخميسي هو محقق في مؤسسة ويلكوم ترست ومؤسس مشارك لـ معهد مدى الحياة الصحي بجامعة شيفيلد. يدرس معمل الخميسي كيف تحافظ الخلايا على السلامة الجينية وتأثيرها على الصحة. يستخدم المختبر نهجًا متعدد التخصصات يجمع بين علم الوراثة والكيمياء والبيولوجيا والخبرة السريرية. نحن نستخدم نماذج الفأر وسمك الزرد للحفاظ على الشيخوخة والأمراض المتعددة على المستوى الجزيئي والكائن الحي. نحن نربط فهمنا الجزيئي بتحديات الصحة العامة من خلال التفاعلات مع علماء الاجتماع.