يؤدي نقص TDP1 إلى تحسيس الخلايا البشرية للضرر الأساسي عبر آليات Topoisomerase I و PARP المتميزة مع التطبيقات المحتملة لعلاج السرطان

0
330
الآراء

يعد تلف القاعدة وفواصل الحمض النووي المرتبطة بتوبويزوميراز I (Top1) أشكالًا وفيرة من تكسير الحمض النووي الداخلي ، مما يساهم في ترنح وراثي ويسبب السمية الخلوية لمجموعة واسعة من العوامل المضادة للسرطان. على الرغم من تواترها ، فإن الآليات المتداخلة لإصلاح هذه الأشكال من تكسر الحمض النووي غير معروفة إلى حد كبير. هنا ، أبلغنا أن استنفاد فوسفوديستيراز الحمض النووي التيروزيل 1 (TDP1) يحسس الخلايا البشرية لتلف الألكلة والنضوب الإضافي للنوكلاز الداخلي الأبوريني / الأبيرميدين I (APE1) يمنح فرط الحساسية فوق تلك الملاحظة لاستنفاد TDP1 أو APE1 وحده. يؤكد التحديد الكمي لفواصل الحمض النووي وفحوصات البقاء على قيد الحياة المستنسخة دور TDP1 في الاستجابة للضرر الأساسي ، بصرف النظر عن APE1. يتم استعادة فرط الحساسية لتلف الألكلة جزئيًا عن طريق استنفاد Top1 ، مما يوضح أن العوامل المؤلكلة يمكن أن تؤدي إلى حدوث فواصل Top1 السامة للخلايا. على الرغم من أن تثبيط نشاط PARP لا يحسس الخلايا التي تعاني من نقص TDP1 للسموم Top1 ، إلا أنه يمنح حساسية متزايدة لتلف الألكلة ، مما يبرز الأدوار المتداخلة جزئيًا لـ PARP و TDP1 استجابة لتحدي السمية الجينية. أخيرًا ، نوضح أن الخلايا السرطانية التي يكون فيها TDP1 ناقصًا بطبيعته تكون شديدة الحساسية لتلف الألكلة وأن استنفاد TDP1 يحسس الخلايا السرطانية المقاومة للورم الأرومي الدبقي لعامل الألكلة temozolomide.

Alagoz M، Wells OS، El-خميسي SF (2013). يعمل نقص TDP1 على توعية الخلايا البشرية بالضرر الأساسي عبر آليات TOP1 و PARP المتميزة مع تطبيقات لعلاج السرطان. الأحماض النووية الدقة 1 ؛ 42 (5): 3089-103.

+ المشاركات

أستاذ الطب الجزيئي ، ومدير البحث والابتكار والمؤسس المشارك لمعهد "هيلثي لايف سبان" ، جامعة شيفيلد ، المملكة المتحدة

شريف الخميسي هو محقق في مؤسسة ويلكوم ترست ومؤسس مشارك لـ معهد مدى الحياة الصحي بجامعة شيفيلد. يدرس معمل الخميسي كيف تحافظ الخلايا على السلامة الجينية وتأثيرها على الصحة. يستخدم المختبر نهجًا متعدد التخصصات يجمع بين علم الوراثة والكيمياء والبيولوجيا والخبرة السريرية. نحن نستخدم نماذج الفأر وسمك الزرد للحفاظ على الشيخوخة والأمراض المتعددة على المستوى الجزيئي والكائن الحي. نحن نربط فهمنا الجزيئي بتحديات الصحة العامة من خلال التفاعلات مع علماء الاجتماع.