يمكن أن يتميز التلف الجيني بروابط متشابكة لبروتين الحمض النووي حيث يتم استخدام تراكمها الحاد لعلاج السرطان والتراكم التدريجي الذي يسبب التنكس العصبي. يتجسد هذا في التيروزيل DNA phosphodiesterase 1 (TDP1) ، الذي يقوم بإصلاح الفواصل الصبغية بوساطة توبويزوميراز. على الرغم من اختلاف مستويات TDP1 في العديد من الإعدادات السريرية ، فإن الآلية التي يقوم عليها هذا الاختلاف غير معروفة. نكشف أن TDP1 يتم التحكم فيه عن طريق الانتشار الشامل وتحديد UCHL3 باعتباره deubiquitylase الذي يتحكم في بروتين TDP1. يؤدي استنفاد UCHL3 إلى زيادة انتشار TDP1 في كل مكان ومعدل دوران الخلايا وتحسس الخلايا لسموم TOP1. إن الإفراط في التعبير عن UCHL3 ، ولكن ليس متحولة غير نشطة تحفيزيًا ، يثبط انتشار TDP1 في كل مكان ومعدل الدوران. إن التعبير المفرط لـ TDP1 في ساركومة عضلية المخططة المقاومة للعلاج توبويزوميراز مدفوع بإفراط UCHL3. في المقابل ، يتم تنظيم UCHL3 في ترنح النخاع الشوكي مع الاعتلال العصبي المحوري (SCAN1) ، مما يتسبب في مستويات مرتفعة من انتشار TDP1 في كل مكان ومعدل دوران أسرع. تؤسس هذه البيانات UCHL3 كمنظم للبروتين TDP1 ، وبالتالي ، موالف دقيق لإصلاح كسر الحمض النووي المرتبط بالبروتين.
لياو سي ، …… ، ديكمان إم جي ، إل-خميسي SF (2018). ينظم UCHL3 إصلاح كسر الكروموسومات المستحث بالتوبويزوميراز عن طريق التحكم في بروتين TDP1. تقارير الخلية ، 23 ، 3352–3365
أستاذ الطب الجزيئي ، ومدير البحث والابتكار والمؤسس المشارك لمعهد "هيلثي لايف سبان" ، جامعة شيفيلد ، المملكة المتحدة
شريف الخميسي هو محقق في مؤسسة ويلكوم ترست ومؤسس مشارك لـ معهد مدى الحياة الصحي بجامعة شيفيلد. يدرس معمل الخميسي كيف تحافظ الخلايا على السلامة الجينية وتأثيرها على الصحة. يستخدم المختبر نهجًا متعدد التخصصات يجمع بين علم الوراثة والكيمياء والبيولوجيا والخبرة السريرية. نحن نستخدم نماذج الفأر وسمك الزرد للحفاظ على الشيخوخة والأمراض المتعددة على المستوى الجزيئي والكائن الحي. نحن نربط فهمنا الجزيئي بتحديات الصحة العامة من خلال التفاعلات مع علماء الاجتماع.
Arabic 
English